来源：《国际麻醉学与复苏杂志》
全身麻醉恢复期肌松残余是导致麻醉后并发症的常见原因。目前临床多使用肌松拮抗剂来避免或减少肌松残余的发生，国内常用的肌松拮抗剂为胆碱酯酶抑制剂如新斯的明。但新斯的明可产生*蕈碱样反应，如心率减慢、气道分泌物增多等副作用，严重时心率减慢可引起血流动力学不稳定，甚至危及患者生命。因此，需同时应用抗胆碱能药来拮抗新斯的明副作用。
国内外研究证明：与阿托品相比，格隆溴铵具有中枢作用极少、心脏影响小、快速性心律失常发生率低、抗唾液分泌作用强等优点[1]。目前，格隆溴铵已开始在国内临床应用，故制定本指导意见，为国内同行围手术期临床应用格隆溴铵提供参考。
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胆碱能受体亚型及其分布与功效
胆碱能神经是一类释放递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）的传出神经，包括全部副交感神经的节前和节后纤维、全部交感神经的节前纤维和极少数交感神经节后纤维、运动神经以及支配肾上腺髓质的内脏大神经分支。能选择性地与ACh结合的受体称为胆碱能受体（cholinergicreceptor）。副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱能受体，对以*蕈碱（muscarine）为代表的拟胆碱药较敏感，称为*蕈碱型受体（muscarinicreceptor，M受体）；位于神经节细胞和骨骼肌细胞上的胆碱能受体，对烟碱（nicotine）较敏感，称为烟碱型受体（nicotinicreceptor，N受体）。
目前已确定M受体亚型共有5种（M1、M2、M3、M4和M5）：M1、M3和M5受体与Gq蛋白耦联，当Ach与受体结合时激活磷脂酶C，增加细胞内钙离子水平，表现为兴奋效应；M2和M4受体与Gi蛋白耦联，当Ach与受体结合时抑制腺苷酸环化酶，表现为抑制效应。
不同亚型体内分布部位及功能不同。M1受体主要位于中枢神经系统、外周神经元和胃壁细胞，介导兴奋作用。M2受体主要位于心脏和突触前末梢，调节心率。M3受体位于腺体、平滑肌，刺激腺体分泌，引起平滑肌收缩；位于气道上皮细胞的M3受体可能对纤毛摆动有促进作用，而位于血管内皮细胞的M3受体则主要促进内皮细胞释放一氧化氮，介导肺血管舒张。M4和M5受体主要存在于中枢神经系统，参与调节大脑中多巴胺的释放[2]。部分M受体亚型代表性分布与效应见表1。
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格隆溴铵的药理学特点
格隆溴铵（glycopyrrolate）又名胃长宁，具有多种剂型，临床应用广泛。年，该药片剂由美国百特国际有限公司（简称：美国百特）生产并在美国上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡及慢性胃炎。年，美国百特公司生产该药注射剂用于治疗胃肠道疾病以及麻醉。年，日本的盐野义制药株式会社研发该药口服液，于年被美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于3～16岁儿童和青少年因大脑性等神经性麻痹引起的慢性严重流涎。年，诺华公司开发出该药吸入性胶囊，同年始相继获得日本、欧盟及美国批准，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）。年，湖南洞庭药业股份有限公司生产该药片剂，经批准用于胃溃疡、十二指肠溃疡及慢性胃炎治疗。年，江苏恒瑞医药股份有限公司在中国首仿该药注射剂，经批准用于防止抗胆碱酯酶药如新斯的明的外周*蕈碱作用。
2.1药效学格隆溴铵为长效季铵类抗胆碱能药，相对分子质量.34。格隆溴铵是选择性M受体拮抗剂，对不同M受体亚型选择性顺序为M1M3M2/M4M5，对M3和M1受体选择性是M2受体的3～5倍[3]。格隆溴铵的外周抗胆碱作用强而持久，抗*蕈碱效力是阿托品的5～6倍，作用维持时间是阿托品的3～4倍；抑制胃酸分泌作用较强，胃肠道解痉作用温和；镇静作用较东莨菪碱轻，其加快心率、视力模糊、发热等不良反应较阿托品轻[2]。由于格隆溴铵的季铵基团（不同于阿托品及东莨菪碱的叔铵结构）限制了其通过血脑屏障，因此其中枢神经系统相关的不良反应发生极少。格隆溴铵作为术前用药，可减少咽部、气管和支气管腺体的过度分泌，减少胃分泌物的量和酸度，减轻诱导和气管插管时心脏迷走神经反射。在麻醉过程中可减轻手术或麻醉药物诱导的迷走神经反射。与新斯的明合用以逆转非去极化肌松药作用时，与阿托品相比，格隆溴铵引起心动过速较少、抗唾液分泌作用较强，还可拮抗新斯的明引起的外周*蕈碱样症状（如腺体分泌增加、支气管痉挛、心动过缓、肠蠕动增强等）[4]。
2.2药动学格隆溴铵静脉注射后1min显效，作用维持时间2～4h，迷走神经阻滞作用持续2～3h，抗唾液分泌作用持续7h[2]。成人单次静脉注射的平均分布容积为（0.42±0.22）L/kg，稳态分布容积为83L，清除率和半衰期（t1/2）分别为（0.54±0.14）L·kg-1·h-1和（0.83±0.13）h，蛋白结合率24%～45%[5]；成人单次肌内注射后15～30min显效，30～45min达峰，作用时间持续6～8h，t1/2为0.55～1.25h（表2）[2]。格隆溴铵主要通过肝脏CYP2D6羟基化反应产生多种单羟基化和双羟基化代谢物，并直接水解成羧酸衍生物2(RS)-2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸（M9）。静脉注射24h后60%及48h后85%以原形从肾脏排泄，少量经胆汁排泄（约5%）[6]。格隆溴铵不易透过血脑屏障及胎盘屏障，在脑脊液和胎盘中浓度低。肾衰竭患者格隆溴铵体内消除受到严重影响。婴儿和儿童静脉注射5μg/kg格隆溴铵的t1/2分别为21.6～min和19.2～99.2min，平均分布容积［（1.31～1.83）L/kg］和清除率［（1.01～1.41）L·kg-1·h-1］高于成人[7]。
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格隆溴铵的临床特点
3.1不易透过血脑屏障，对术后认知功能影响小，觉醒速度更快《中国老年患者围术期脑健康多学科专家共识（版）》中明确提出“抗胆碱能药可干扰脑内信息存储，导致记忆、学习和注意力下降，合并认知功能障碍患者术前禁忌用抗胆碱能药，如果必须要用，应尽可能选择透过血脑屏障少的药物”[8]。格隆溴铵对患者中枢神经功能影响较阿托品小[9]。围手术期应用阿托品的患者苏醒期常感到困倦或伴存昏睡，术后早期仍会出现明显的短期记忆缺陷，而使用格隆溴铵的患者不会产生明显认知变化[10]。使用格隆溴铵-新斯的明患者的觉醒速度较阿托品-新斯的明患者更快[11]。目前临床常用的抗胆碱能药物血脑屏障通过率从低到高依次为格隆溴铵阿托品东莨菪碱戊乙奎醚[12-13]。
3.2与新斯的明起效、作用时间具有同步性，患者心率更平稳，心律失常发生率低格隆溴铵与新斯的明两药起效时间、半衰期、清除率均相近（表3）。与阿托品-新斯的明联合应用相比，格隆溴铵-新斯的明联合应用的患者心率更平稳，心律失常发生率低，患者更安全[14]。
3.3对腺体抑制作用强，便于气管插管操作术前使用格隆溴铵，可改善插管视野，缩短插管时间，且心率和血压变化小，血流动力学稳定[15]，也可防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。
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围手术期格隆溴铵的临床应用4.1麻醉前应用术前30～60min肌内注射或静脉注射格隆溴铵，其目的为：减少唾液腺、支气管及咽部分泌物的分泌，减少胃分泌物量和游离酸度，预防及减弱麻醉诱导和气管插管时心脏迷走神经反射，预防恶心呕吐，扩张支气管，减少支气管痉挛等并发症，降低围手术期风险。
4.1.1减少口咽部分泌物，便于插管操作
麻醉诱导前肌内注射格隆溴铵5μg/kg可减少口腔分泌物，为气管插管提供更好的视野，且血流动力学稳定[16]。成人肌内注射格隆溴铵0.2～0.25mg可有效减少口咽部分泌物[17]、预防麻醉诱导和气管插管引起的迷走神经反射[18]。肌内注射4μg/kg格隆溴铵作为内镜下黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）的术前用药，可显著提高操作的简便性，改善术野质量，并减少ESD期间分泌物引起的低氧血症和咳嗽发生率[19]。
4.1.2预防眼科手术眼心反射
麻醉诱导前5min静脉注射格隆溴铵5.0～7.5μg/kg，可有效预防小儿斜视矫正术中的眼心反射[20]。行白内障摘除手术或小梁切除术的老年患者，麻醉诱导前静脉注射格隆溴铵0.2mg可有效预防眼心反射，其对眼压的影响小于阿托品，且心律失常发生率低[21]。但该药禁用于闭角型青光眼患者。
4.1.3预防自主神经系统（autonomicnervoussystem,ANS）功能紊乱
格隆溴铵0.2mg肌内注射可减少老年患者脊椎麻醉（腰麻）期间的低血压反应、减少麻*碱需求量、降低恶心呕吐的发生率[22]。剖宫产产妇麻醉前静脉注射格隆溴铵0.2～0.4mg可有效预防腰麻引起的心率减慢[23]，降低术中恶心呕吐的发生率及严重程度，降低麻*碱需求量，但不影响新生儿Apgar评分[24]；且格隆溴铵止吐作用与昂丹司琼相当，心动过缓发生率更低[25]。静脉注射0.3mg格隆溴铵可降低腹腔镜手术患者术后疼痛评分，且术后吗啡用量减少、恶心呕吐发生率及止吐药需求也有所降低[26]。格隆溴铵10μg/kg静脉注射可使泌尿外科手术后患者导管相关性膀胱不适发生率和曲马多需求量明显降低[27]。麻醉诱导期使用格隆溴铵不增加尿道悬吊术患者术后急性尿潴留的发生率[28]。术前预防性给予格隆溴铵能明显减少颈动脉支架成形术患者术后心动过缓和低血压反应的发生[29]。
4.2手术麻醉期间的应用鉴于围手术期ANS功能紊乱影响患者安全及康复质量，因此围手术期常首先确定心律失常的病因，并采取必要的药物或麻醉方法以避免迷走神经过度兴奋。格隆溴铵可用于预防/治疗术中因手术或药物诱发的迷走神经反射及其相关的心律失常。如静脉注射格隆溴铵2.5μg/kg能有效预防琥珀胆碱造成的术中心动过缓[30]，也可纠正前列腺癌根治术因阿片类药-肌松药联合应用导致的心动过缓[31]。静脉注射6μg/kg格隆溴铵可预防先天性心脏病患儿七氟醚-瑞芬太尼全身麻醉时的心动过缓[32]。成人术中可单次静脉注射格隆溴铵0.1mg，必要时可每隔2～3min重复一次，有较好的预防和治疗ANS作用。需要注意的是：术中一旦发生严重迷走神经反射所致重度心动过缓及恶性心律失常，格隆溴铵静脉注射的抢救效果（起效慢、对M2受体作用弱）不及非选择性M受体拮抗剂阿托品。
4.3麻醉恢复期应用《肌肉松弛药合理应用专家共识（版）》提出，患者如存在肌松药残余作用，要分析原因并采取相应措施，并使用肌松拮抗药。新斯的明可竞争性拮抗非去极化类肌松药的残留阻滞作用，但同时会出现*蕈碱样胆碱能受体兴奋的不良反应，因此，须同时应用抗胆碱能药。给予新斯的明时首选格隆溴铵[33]。
新斯的明的不良反应与胆碱能副作用有关，大量释放的乙酰胆碱可激动M受体。激动心脏的M受体可产生缓慢性心律失常，如交界性逃逸节律、完全性房室传导阻滞，甚至心脏停搏等反应。刺激气道平滑肌M受体而导致支气管痉挛。其他不良反应包括分泌物增多、瞳孔缩小、恶心、胃肠蠕动增加及抗胆碱酯酶相关性肌无力[2]。
国内目前仍多用新斯的明-阿托品组合进行肌松拮抗，但阿托品与新斯的明两药起效时间和作用时间差异较大。阿托品起效快、作用时间短，与新斯的明合用早期常出现快速型心律失常，后期因阿托品作用消失或减弱而可能出现新斯的明导致的长时间心率减慢。格隆溴铵低于5μg/kg拮抗新斯的明的心动过缓副作用极弱，高于10μg/kg则增加不良反应。格隆溴铵与新斯的明的起效时间、作用时间具有同步性，格隆溴铵-新斯的明联合用药后的心率变异性显著低于阿托品-新斯的明联合用药，但两种组合的肌松拮抗效应相同。
国外从年始进行了大量格隆溴铵-新斯的明不同剂量组合的研究，发现格隆溴铵具有较阿托品更优的临床作用，每1mg新斯的明联合0.2mg格隆溴铵（5∶1剂量配比）同时给药的效果最佳且不良反应最少[1]。格隆溴铵对心率有一定的升高作用，与阿托品与新斯的明联合比较，格隆溴铵与新斯的明联合应用时心率平稳，表现出更优的心血管稳定性[35]。
4.4特殊患者的应用4.4.1老年患者
格隆溴铵不易透过血脑屏障，因此对术后谵妄、术后认知功能障碍的影响较其他抗胆碱能药更小。50μg/kg新斯的明联合10μg/kg格隆溴铵拮抗老年患者肌松残余应用的结果显示患者心率更平稳[34]。70μg/kg新斯的明联合15μg/kg格隆溴铵使老年患者心律失常发生率低[35]。格隆溴铵作用于心脏M2受体弱，不增加心肌耗氧量，同时能抑制心率变异性，降低心律失常的发生率，从而稳定患者术中血流动力学，尤其对老年患者具有一定的优势。
老年患者易出现肝、肾和心脏功能下降并有伴随疾病，相关临床报道并未确定老年与年轻患者之间的药物反应差异。因此，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从低剂量开始或酌情降低剂量。抗胆碱能药可能使自主神经病变、肝病、溃疡性结肠炎、前列腺肥大、食管裂孔疝病情加重，因此患有上述疾病者及老年患者需慎用。
4.4.2儿童患者
儿童患者术前应用抗胆碱能药可有效预防心动过缓并降低心律失常的发生率。阿托品对于儿童的心率影响较大，在静脉注射25s后起效，1～3min作用达峰；而格隆溴铵在静脉注射1～2min起效，3～7min作用达峰。与阿托品相比，格隆溴铵止涎作用更佳，心率和血压更平稳，心律失常发生率更低，具有更优的心血管稳定性[36]。
4.4.3孕产妇
如分娩时需用抗胆碱能药治疗，格隆溴铵适用。格隆溴铵不易透过胎盘屏障，产妇肌内注射60min后，脑脊液中几乎检测不到格隆溴铵；静脉注射86min后，脐静脉、脐动脉及羊水中格隆溴铵药物浓度很低［（0.28±0.25）、（0.18±0.11）、（0.15±0.08）μg/L）］，不产生临床效应[37]。阿托品胎盘转移速度快，无论产妇静脉注射还是肌内注射，胎儿都能明显吸收阿托品。与阿托品不同，常规剂量格隆溴铵不会影响胎儿的心率或心率变异性[38]，也不影响新生儿Apgar评分。
目前尚不清楚格隆溴铵是否经乳汁分泌，哺乳期妇女用药时需谨慎。与其他抗胆碱能药一样，格隆溴铵或许会导致泌乳减少。应综合考虑哺乳对婴儿的获益和使用格隆溴铵对母亲的获益，以决定是否停止哺乳或停用格隆溴铵治疗。
4.4.4二尖瓣置换术及冠心病患者
二尖瓣狭窄患者围手术期应保持心率相对稳定。如术毕使用新斯的明和格隆溴铵拮抗肌松残余作用，由于两药起效时间、维持时间的一致性及M2作用轻微，因此对患者的心率影响最小，适合在该类患者应用[39]。《冠心病患者非心脏手术麻醉及围术期管理的专家共识（版）》中提出“严重的心动过缓（例如，心率40次/min）可能导致组织灌注不足（例如低血压、精神状态改变）的体征和症状，通常使用格隆溴铵、阿托品或麻*碱治疗，同时准备好经皮起搏器和（或）强效的正性变时作用的药物（例如，肾上腺素）。阿托品或肾上腺素的使用可引起心动过速，尽管不期望心动过速见于心肌缺血患者，但优于心脏停搏。”[40]
4.5其他作用4.5.1支气管舒张作用
健康志愿者静脉注射10μg/kg格隆溴铵可产生支气管扩张作用，作用2h达峰，效应可持续4h，用药后心率升幅低于阿托品[41]。气道高反应性及肺部疾患患者气道M1受体和M3受体数目增加、功能亢进，M2受体数目减少、功能低下[42]，格隆溴铵可选择性作用于M1受体和M3受体[47]，对M2受体作用不明显，不仅能有效减少黏液分泌及血管渗出，且可松弛舒张中重度COPD患者支气管平滑肌、扩张支气管、增加肺顺应性，不会发生乙酰胆碱过多释放而引起气道反常性收缩，从而降低气道高反应性，改善患者肺通气、肺顺应性及肺功能，预防围手术期肺部并发症[43]。
4.5.2联合新斯的明用于促进肠排空
新斯的明可促进脊髓受损患者肠排空，但会引起心动过缓和气道阻力增加。联合静脉注射2mg新斯的明和0.4mg格隆溴铵可促进肠蠕动及肠排空，且降低心律失常的发生并改善气道受阻[44]。
4.5.3预防右美托咪定导致的心率减慢
α2受体激动剂右美托咪定临床应用中易产生心率减慢及血压下降。麻醉诱导前静脉注射5μg/kg格隆溴铵可缓解右美托咪定的心动过缓和血压下降效应[45]。
4.5.4减少反流误吸
胃内容物误吸是麻醉的严重并发症。美国麻醉医师协会（AmericanSocietyofAnesthesiologists，ASA）指南指出，胃内容物体积＞25ml及pH＜2.5会增加反流误吸的风险，抗胆碱能药等能降低全麻诱导时发生反流误吸的概率[46]。静脉注射0.2mg格隆溴铵可明显降低胃内容物体积及胃酸分泌，降低反流误吸的风险[47]。
4.5.5支气管镜检查
肌内注射5μg/kg格隆溴铵可减少口咽部分泌物，预防手术操作引起的迷走神经反射，减少心律失常发生，增加患者舒适度[48]。
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围手术期常用抗胆碱能药比较
围手术期常用抗胆碱能药比较见表4[49-51]。
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使用方法及不良反应
格隆溴铵围手术期使用多为静脉注射或肌内注射，气道高反应性及COPD患者还有吸入给药方式。
6.1使用方法6.1.1成人
非去极化神经肌肉阻滞逆转：按照每1mg新斯的明联合0.2mg格隆溴铵（或按40μg/kg新斯的明联合8μg/kg格隆溴铵）应用，两药可在同一注射器内给药。格隆溴铵与新斯的明通过同一注射器同时给药具有更好的心血管稳定性。推荐格隆溴铵剂量不超过10μg/kg。
抗唾液分泌及预防ANS功能紊乱：术前30～60min肌内注射/静脉注射格隆溴铵4～8μg/kg（或0.2～0.4mg）。
预防和减轻迷走神经反射：术中单次静脉注射0.1mg，必要时可每隔2～3min重复一次。
6.1.2小儿
术前：1个月至2岁小儿推荐剂量为9μg/kg肌内注射，2岁以上小儿推荐剂量为4μg/kg肌内注射，在诱导前30～60min或与镇静药物同时给予。
术中：由于该药持续效应长，术中增用可能性较小，如需要，建议静脉注射剂量为4μg/kg，单次给药不超过0.1mg。
6.2不良反应格隆溴铵大部分不良反应是其药理学作用的延伸。围手术期应用推荐剂量时最常见的不良反应多是一过性口干，多为轻度而非重度，无需特殊处理或增加饮水即可。其他常见不良反应包括消化道反应（肠胃炎和消化不良）、局部不良反应（喉炎、鼻咽炎、鼻炎和窦炎）、眼问题（瞳孔扩大、视力模糊）、心悸和心律失常（房颤等）、泌尿系统症状（尿路感染、排尿困难和尿潴留）以及四肢疼痛、胸痛、龋齿、皮疹、头痛、失眠和认知功能损害等。
6.3药物过量药物过量时症状通常出现在外周神经系统，而非中枢神经系统：由副交感神经支配的器官的广泛麻痹，出现明显的黏膜干燥、瞳孔散大或无反应、心动过速、皮肤潮红和发热，严重时还可能出现箭*样神经肌肉阻滞，从而导致呼吸抑制。
可用季铵类抗胆碱酯酶药物（如新斯的明）拮抗格隆溴铵的外周抗胆碱能作用，每毫克格隆溴铵给予1mg新斯的明。低血压可给予静脉输液和（或）加压药及支持性治疗。发热时应对症治疗。如过量用药后出现箭*类反应，如神经肌肉阻滞导致肌无力和麻痹，应进行人工呼吸并保持到有效的呼吸作用恢复。
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注意事项
（1）格隆溴铵与乳酸林格液不相容。
（2）唐氏综合征、儿童和老年患者应慎用（因副作用风险增加）。
（3）因可能导致心率加快，注射前需确认患者是否有心动过速。
（4）冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、心律失常、高血压和甲状腺功能亢进症患者应慎用。
（5）因肾脏损害，患者对格隆溴铵的排泄能力减弱，故肾病患者需慎用，必要时需调整剂量。
（6）与阿托品相比，格隆溴铵对迷走神经的阻滞作用时间明显延长。
（7）目前尚不清楚格隆溴铵是否经乳汁分泌，应该综合考虑哺乳对婴儿的获益和使用格隆溴铵对母亲的获益。
（8）老年患者易出现肝、肾、心脏功能下降及伴随疾病等，因此老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的下限开始使用。
（9）注意格隆溴铵的药物相互作用：与普鲁卡因酰胺合用可对房室结传导产生相加的抗迷走神经效应，与西沙比利合用可减弱其促胃肠动力作用，与利托君合用可导致室上性心动过速，与环丙烷同时应用于麻醉时可引起室性心律失常。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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