本期GIST月评检索了来自Pubmed.07.26-.08.25的GIST相关文献，剔除仅发表摘要与非英文论文，共31篇，其中中国学者GIST文献11篇（包括来自宝岛台湾的一篇文献）。本期月评选择20篇文献进行重点点评，另有11篇文献列表！
本期重点推荐包括：CDK4/6抑制剂三线治疗GISTII期研究、多靶点抑制剂凡德他尼治疗儿童与SDHB缺陷型GISTII期研究；欧文斌教授团队发现JUN可能通过介导CyclinD1过表达导致KIT-GISTs对伊马替尼耐药；台湾团队发现核KIT驱动的NFKBIB-RELA-KIT自动调节环，有可能成为KIT表达的伊马替尼耐药GIST的联合治疗靶点。每篇文献按照推荐程度予以评星?，供大家参考。
本期文献检索得到了来自范雯霏女士与诺华医学部郭小丹女士的大力帮助，医院消化肿瘤内科刘丹博士与范雯霏女士协助文字排版，特表感谢。
GIST重量级
1.帕博西尼在对伊马替尼和舒尼替尼耐药的难治性GIST患者中的疗效和安全性：一项生物标志物驱动的II期研究????
ActivityandSafetyofPalbociclibinPatientswithAdvancedGastrointestinalStromalTumorsRefractorytoImatinibandSunitinib:ABiomarkerdrivenPhaseIIStudy
ToulmondeM,BlayJY,ItalianoAetal.
DepartmentofMedicalOncology,InstitutBergonié,Bordeaux,France.
ClinCancerRes;25:–5.doi:10./-.CCR-18-
IF
.
背景：
伴有CDKN2A基因缺失的GIST患者通常侵袭性更强。帕博西尼（Palbociclib）是一种CDK4抑制剂，临床前研究显示，在P16/CDKN2A缺失的肿瘤中具有一定的疗效。CYCLIGIST研究是一项关于帕博西尼治疗CDKN2A基因缺失(中心评估)的晚期GIST患者的多中心单臂II期临床研究。本研究的纳入标准为不可切除的局部晚期、转移性成人GIST患者，至少对伊马替尼和舒尼替尼均耐药。依据RECIST1.1标准评估疗效。给药方案为28天1周期，mgQDd1-21，然后停1周，直至PD或*性不可耐受。主要研究终点为4个月的无进展比例。
年2月至年7月间，研究从法国8大肉瘤治疗中心收集了71例GIST患者的标本，通过CGH(比较基因组学杂交)分析发现33例CDKN2A基因缺失阳性，其中29例(41％)符合入组条件，接受了帕博西尼治疗，22例患者达到了主要疗效评估终点，17例患者(59%)完成了至少2周期的治疗，4例患者下调剂量至mg，并且1例患者剂量下调至75mg。其中25例患者(86.2%)出现药物相关的1-2级AEs，12例(41.4%)出现了3–4级AEs；计划内的中期分析显示，22例可评估的患者中19例（86.4%）在4个月内出现PD；CDKN2A基因状态与OS和既往治疗无关；转化研究提示CCNE1的上调或CDKN1A/P21、LRRC3B的下调可能是帕博西尼耐药的机制。
医院肿瘤中心
刘秀峰教授
这是一项生物标志物驱动的II期研究，假设GIST患者发生CDKN2A缺失突变会引起染色体的不稳定和更差的预后，而抑制CDK4/CCND1的活化会取得较好的疗效，但86.4%患者在4个月内出现疾病进展，提示本研究未达到预期的终点。
就本研究阴性结果的解读，作者认为：①这些患者既往接受了多线的治疗，中位为4线治疗，一般状况欠佳；②停用KIT/PDGFR抑制剂加速了肿瘤的生长；③通过对帕博西尼的药理研究发现，相关基因的下调表达可能导致GIST对CDK4/6抑制剂耐药。
CDKN2A基因位于人类9号染色体上(9p21.3)，负责编码p16Ink4A和p14ARF两种蛋白，缺失突变是多种肿瘤快速生长的分子机制。国内上海医院曹晖教授的团队早在年便对此进行了研究(中华胃肠外科杂志,,13(10):-)。套用一下曹教授的观点，本研究并没有交代CDKN2A突变是纯合子突变(无效信息)还是LOH。即便是LOH改变，可能也只是抑癌基因表达缺失机制中的一个遗传学改变环节，可能还有更多表观遗传学机制的参与。
寻找伊马替尼和舒尼替尼之后的三线及以上治疗方案一直是本领域的难点，国内同道也有诸多尝试。二线以后的GIST患者本身一般状况就差，试验的设计和实施难度可想而知。而一些所谓的生物标志物驱动的研究到底驱动了谁，可能真的需要我们冷静思考，有条件倒不如用NGS、分子影像等实时手段驱动。
2.一项凡德他尼（ZD,Caprelsaa）应用于儿童和成人琥珀酸脱氢酶缺乏型胃肠间质瘤的二期临床试验。????
APhaseIITrialofVandetanib(ZD,Caprelsaa)inChildrenandAdultswithSuccinateDehydrogenaseDeficientGastrointestinalStromalTumor.
GlodJ1,ArnaldezFI2,WienerL3,SpencerM3,KillianJK4,MeltzerPS5,DombiE6,Derse-AnthonyC3,DerdakJ3,SrinivasanR7,LinehanWM8,MiettinenM9,SteinbergSM10,HelmanLJ11,WidemannBC12.
PediatricOncologyBranch,NationalCancerInstitutejohn.glod
nih.gov.
ClinCancerRes.Aug22.pii:clincanres...doi:10./-.CCR-19-.[Epubaheadofprint]
IF.32
摘要：
目的：胃肠间质瘤（GIST）对细胞*性化疗和放疗不敏感。大多数儿童型GIST是KIT和PDGFRA野生型（WTGIST），并且缺乏琥珀酸脱氢酶的表达（dSDHGIST）。我们测试了凡德他尼（vandetanib）一种口服的VEGFR2、EGFR和RET小分子抑制剂在dSDHGIST患者中的作用。实验设计：根据连续给药计划（1个周期28天），进行凡德他尼的II期临床研究（对18岁以上患者每日一次口服mg，对18岁以下患者每日一次，给与mg/m2剂量），以评估dSDHGIST患者的临床疗效（按照RECISTv1.1标准中的部分和完全缓解率）。该研究SimonⅡ期临床研究最优化二阶段设计（预计缓解率25%，脱失率5%）：如果在第一阶段中有1/9以上的患者有反应，则将入组病例扩大到24名患者，如果有3/24以上患者有反应，则认为凡德他尼是有效的。结果：9例（7名女性，2名男性）转移性GIST患者（中位年龄24岁，范围11-52岁）入组。最初五名成人患者中，有三名出现了治疗相关*性反应。在方案修正后，两名成人患者接受了mg/次的剂量治疗，药物耐受性有所改善。两名入组的儿童患者（小于18岁）没有出现治疗相关的*性反应。未观察到部分或完全缓解的疗效反应（中位治疗周期为4，范围2-18）。结论：成人dSDHGIST患者对每日mg剂量的凡德他尼耐受性不好。9名患者中有2名患者延长了疾病的稳定状态，但未观察到部分或完全缓解反应，因此凡德他尼在dSDHGIST治疗中不被认为是有效的。
医院胃肠外科
高志冬副教授
进入伊马替尼等激酶抑制剂治疗时代以后，绝大多数胃肠间质瘤患者得到了很好的治疗效果。然而对于大约85%的儿童GIST和10%左右的成人GIST无c-kit/PDGFRA基因突变，为野生型GIST。这部分病人对于传统激酶抑制剂疗效欠佳，甚至表现为原发耐药。因此近年来如何选择适合野生型GIST靶向治疗药物成为热点。50%的野生型GIST为dSDHGIST，也就是本文研究的对象。凡德他尼（vandetanib）是唯一跨越EGFR、VEGF和RET的靶向治疗药物。对于EGFR耐药肿瘤，凡德他尼可能会抑制HF-1a介导的VEGF通路，从而控制dSDHGIST病灶。正基于此，本研究进行了II期临床试验，然后结果显示并不理想，没有患者出现病灶CR和PR的疗效，并且在成人患者中药物耐受性不良，因此得出阴性结论。那这些病人是否还有其他的治疗选择，文中讨论部分也综述了目前相关进展，对于dSDHGIST有研究指出瑞戈非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼可能有助于改善疾病控制。
3.细胞周期蛋白D1是胃肠间质瘤非依赖于KIT的介质????
CyclinD1isamediatorofgastrointestinalstromaltumorKIT-independence
Wen-BinOu,NanNi,RuiZuoetal.
ZhejiangProvincialKeyLaboratoryofSilkwormBioreactorandBiomedicine,CollegeofLifeSciencesandMedicine,ZhejiangSci-TechUniversity,Hangzhou,Zhejiang,China.
Oncogene.Aug1.doi:10./s---3
IF:6.
摘要：
致癌KIT或PDGFRA酪氨酸激酶突变在大多数胃肠间质瘤（GIST）中是令人信服的治疗靶点，因此KIT抑制剂伊马替尼是转移性GIST患者的标准治疗。然而，一些GIST失去了KIT蛋白的表达，因此变得不依赖于KIT，因此对KIT抑制剂药物具有抗性。我们在KIT非依赖性伊马替尼耐药GIST中鉴定了独特的生物学特征，作为在这些知之甚少的肿瘤中鉴定药物靶标的一个步骤。我们培养了同基因类型的GIST细胞系，其中原代细胞是KIT蛋白依赖，而亚系具有KIT癌蛋白表达的丧失，伴随着GIST生物标志物，蛋白激酶C-theta（PRKCQ）的显着下调表达。通过转录组测序，qRT-PCR，免疫印迹，蛋白质相互作用研究，敲低和表达测定以及双荧光素酶测定来鉴定KIT非依赖性GIST独特的生物学机制。转录组测序显示，在三个原代KIT依赖性GIST细胞系中的两个，细胞周期蛋白D1表达极低，而在每个KIT非依赖性GIST中细胞周期蛋白D1表达高。KIT非依赖性GIST中的细胞周期蛋白D1抑制具有抗增殖和促凋亡作用，与Rb活化和p27上调有关。PRKCQ，但不是KIT，是细胞周期蛋白D1表达的负调节因子，而JUN和Hippo途径效应子YAP和TAZ是细胞周期蛋白D1表达的正调节因子。PRKCQ，JUN和Hippo途径协调调节GIST细胞周期蛋白D1的表达。这些发现突出了PRKCQ，JUN，Hippo和细胞周期蛋白D1作为GIST中致癌介质的作用，这些GIST在TKI治疗期间转变为KIT非依赖性状态。这些途径的抑制剂对于这些现在无法治疗的肿瘤可以是有效的治疗方法。
医院胃肠外科
邱海波副主任医师
这项研究来自于哈佛医学院Fletcher实验室，第一作者欧文斌教授追随Fletcher教授长期致力于GIST研究，继CancerResearch后又一项有重要影响的研究，笔者也参与了该项目。胃肠间质瘤对伊马替尼耐药主要是因为KIT继发突变，然而还有其他少见机制。KIT缺失表达(KIT-)便是伊马替尼耐药中除KIT/PDGFRA突变之外一种新的“非经典型耐药”模式，其耐药机制仍不明确。本课题组研究发现CyclinD1在KIT-GIST细胞系与临床标本中均特异性高表达。通过转录组测序，发现JUN在KIT-GISTs中过表达，与CyclinD1的过表达明显相关。由此推测JUN可能通过介导CyclinD1过表达导致KIT-GISTs对伊马替尼耐药。研究结果将为克服KIT缺失表达导致的伊马替尼“非经典型耐药”提供可能的靶点及治疗方式。
龙在江湖
1.伊马替尼耐药GIST中核KIT诱导产生NFKBIB-RELA-KIT自动调节环????
NuclearKITinducesaNFKBIB-RELA-KITautoregulatoryloopinimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumors
HsuehYS,ChangHH,ShanYS,etal.
NationalInstituteofCancerResearch,NationalHealthResearchInstitutes,Tainan,Taiwan.
Oncogene.Jul30.doi:10./s---9.
IF:6.
摘要：
KIT突变引起的自发激活是胃肠间质瘤（GISTs）的重要驱动因素，因此GIST对KIT酪氨酸激酶抑制剂反应较好。然而，GIST患者接受伊马替尼治疗后发生的继发耐药也越来越受到
